Destroy All Humans 2! to remake kultowej gry akcji z 2004 roku, w której wcielamy się w rolę Cryptosporidium-137, kosmicznego najeźdźcy, który ma za zadanie zniszczyć Ziemię. Gra osadzona jest w latach 60. XX wieku i oferuje satysfakcjonującą rozgrywkę z elementami akcji, humoru i parodii.
Crypto posiada imponujący arsenał broni i gadżetów, które pozwalają mu siać chaos i zniszczenie na Ziemi. Może używać promienia UFO do porywania ludzi i przedmiotów, strzelać promieniami dezintegracyjnymi, a nawet przebierać się za ludzi, aby się infiltrować. Gra posiada również rozbudowany system destrukcji, który pozwala na niszczenie budynków, samochodów i innych obiektów.